回顾药物试验的坎坷历史。临床试验数据的真实性经常存在争议。尼古拉斯·拉斯穆森提出了我们是如何走到这一步以及这一情况的问题..当我们看医生时，通常会拿到一张处方。我们假设医生在开具处方时知道自己在做什么，所以我们服药..但是她是如何知道的呢？什么支撑着她所提供的处方背后的科学推理？生物科学从未完全可靠地指导临床护理，因为人类复杂而与生物从中汲取知识的实验室生物不同..处方最可靠的科学基础是受控的临床试验，在此试验中，为一组具有相似病症的患者提供或者不提供定义明确的干预措施，并比较结果..医生们通过医学期刊阅读这些试验的结果，并且也被引用在药物营销中。我们以及他们通常认为这些发表的试验结果既真实又代表了药物的效果..遗憾的是，我们错了。它们的真实性经常是可以争议的（当然，这取决于“真相”的定义），即使每个单独的发表句子中都没有虚假..更糟糕的是，众所周知，临床试验文献往往将新药描绘成虚假的有利光景-尤其是由药物制造商赞助的试验。实际上，这些科学出版物就像同一医学期刊的华丽广告一样在进行着广告宣传..我们是如何走到这一步以及这种情况的确切问题是什么？..早期。在19世纪末，医学实践与科学几乎毫无关系。不过，科学正在影响医生的思维方式;在其理论基础上，古老的西方治疗艺术正在经历一场革命。最近在动物身上进行的实验室实验揭示了器官的化学和物理功能，并发现许多疾病可追溯到可以在体外进行研究的微生物..在新设立的医学院管理的世俗医院中，可以研究大量患有相似病症的患者。这些调查产生了更可靠的疾病描述，以及它们的自然发展过程。它们还使得对治疗对死亡率的影响进行准确评估成为可能..早期的大规模前瞻性研究，其中一些最早的临床试验，表明西方传统疗法，如放血、通便以及药物，通常有害无益。许多医生投身于研究，希望科学也能找到前进的道路..最终，在世纪末，取得了突破，尤其是在对抗细菌方面。19世纪60年代和70年代，约瑟夫·李斯特等外科医生发现保持伤口无菌大大提高了手术恢复率；在19世纪80年代，路易斯·巴斯德开发了能治愈狂犬病的疫苗；在19世纪90年代，保罗·埃尔利希和爱米尔·阿道夫·冯·贝林开发了能治愈常见致命白喉感染的血清..这些治疗首先在动物身上进行了测试，然后在病情严重到历史上观察到的类似病例存活可疑的患者身上进行了试验。尽管这些测试并未得到仔细的统计分析支持，但治疗的效果足以说服甚至怀疑者对其价值进行认可。从实验室工作台顺利转移到床旁的胜利巩固了科学作为医学进步的关键地位..制药行业的进入。起初，医学中的科学趋势对药物制造业的影响有限，这个行业在世纪之交时的主要产品-事实上，三十年后-是以品牌名义命名的古老而绝大部分（除了普遍存在的可卡因和鸦片之外）无用的草药混合物, 通常被秘密配方掩盖起来..在早期的几十年里，许多国家出台了要求真实列明活性成分的法律，并最终在一些国家，要求进行动物毒理学试验等监管规定。但是没有国家要求临床试验-即，在人体中进行系统测试。因此，即使最好的生产商也继续基于推荐信-免费提供给友好医生的“试用”样品所带来的热情的病例报告-营销新药..然而，一些公司表明，与改革合作可以是有利可图的，他们从最新的实验室研究中获得新药， 通过受控条件下进行测试，并将它们转化为科学医学赞誉的产品。其中关键的例子包括1910年由Hoechst推出的抗梅毒药Salvarsan，以及多伦多大学发现并由Lilly生产的胰岛素制剂在1922年..为了鼓励科学的药物开发趋势，美国的医药界改革者、医学教授和期刊编辑组织了专家小组，审查药物广告中对安全性和有效性声明的科学证据。如果没有足够的证据赢得该小组的认可，药物就无法在主要医学期刊上做广告..到了20世纪30年代，医学精英们塑造从事者思考和价值观更科学化的努力已经影响到制药市场。由于医生希望通过实验室科学开发的现代治疗方法进行处方，并且通过与另一种治疗（或安慰剂）进行仔细比较证明了药物的有效性的临床试验对此印象深刻，制药公司希望提供这种产品..因此，主要的药品公司开始经常赞助新产品的严格临床试验。通常，他们依靠医学界学者和其他声誉良好的医师研究员来赢得他们所寻求的科学信誉。这些临床研究者通常会在那些由他们自己管理的私人诊所和医院服务中招募他们自己的患者，就像在进行自己的临床研究时一样。回顾药物试验的曲折历史
临床试验数据的可信度经常存在争议。尼古拉斯·拉斯穆森提出了我们是如何走到这一步的，以及这种情况的问题究竟是什么。
当我们去看医生时，通常会离开时带着一张处方。我们假设医生在开具处方时知道自己在做什么，所以我们服用药物。
但她是如何知道的呢？什么支撑着她所提供的处方的科学推理？生物科学从来都不是对临床护理的完全可靠指南，因为人类复杂多变，与生物学所获取知识的实验室生物体并不相同。
处方的最可靠科学基础是受控临床试验，即对一组患有精心界定疾病的相似患者施行或不施行明确定义的干预措施，并比较结果。
医生们读取医学期刊上这些试验的结果，它们也出现在药品营销中。我们，以及他们，通常假设这些公布的试验结果是真实的，并代表着药物的效果。
但遗憾的是，我们错了。它们的真实性经常受到质疑（依赖于“真实”定义，自然地），即使从单独考虑每一条公布的句子中并不包含虚假信息。
更糟糕的是，一个被广泛认可的事实是，临床试验文献以虚假有利的角度呈现了新药 - 尤其是药物制造商赞助的试验。实际上，这些科学出版物就像同一医学期刊的彩页广告一样是广告。
我们是怎么走到这一步的，现在面对的情况究竟是什么？
早年
19世纪末时，医学实践与科学关系甚微。尽管如此，科学正影响着医生们的思维方式；在理论基础上，古老的西方医学艺术正在经历一场革命。与动物的实验室试验最近揭示了器官的化学和物理功能，并追踪到许多疾病起因于可在体外研究的微生物。
在新设立的世俗医院中，这些医院最近归于医学院管理，使得有可能对患有相似疾病的大量患者进行研究。这些调查产生了更可靠的疾病描述，及其自然历程。它们还使得治疗对死亡率的影响能够被准确评估。
一些最早的临床试验中的大规模前瞻性研究表明，西方传统疗法，如放血和泻剂以及药物等，造成的伤害更大。许多医生致力于研究，希望科学也能找到前进的路。随着世纪末的到来，尤其是克服细菌方面的突破取得了相当大的成就。在19世纪60-70年代，约瑟夫·利斯特和其他外科医生发现保持伤口清洁使手术恢复率明显提高；在19世纪80年代，路易斯·巴斯德研制了一种治愈狂犬病的疫苗；在19世纪90年代，保罗·埃尔利希和爱米尔·阿道夫·冯·贝林研发了一种治愈常见、致命的白喉感染的血清。
这些疗法首先在动物身上进行了测试，然后在处于严重状况的患者身上进行测试，而根据历史观察类似案例的情况，生存前景非常渺茫。虽然这些试验并未经过仔细的统计分析，但治疗的效果显著，足以说服即使是怀疑者也认识到其价值。它们从实验室工作台到病床上的成功转移，巩固了科学作为医学进步的关键地位。
医药工业的崛起
医学中开始出现的科学趋势最初对制药业的影响有限，因为世纪之交 - 实际上，这种情况持续了三十年 - 制药业的主要产品是老牌名为的古老且大多（除了普遍存在的可卡因和鸦片）无用草药组合，通常由秘密配方掩盖。
在上个世纪上半叶，许多国家出台法律要求列出活性成分并最终，在少数国家规定了必须进行与毒性动物试验相匹配的规定。但没有任何国家要求进行临床试验 - 也就是说，在人体中系统地进行测试。因此，即使最好的制造商继续根据友好医生的热情案例报告推销新药。
不过，一些公司表明，与改革合作可能是有利可图的，通过从最新的实验室研究中获取新药，根据受控条件对其进行测试，并将其制成取得科学医学称赞的产品。其中关键的例子包括1910年由Hoechst公司推出的抗梅毒药Salvarsan，以及1922年由多伦多大学发现并由Lilly公司制造的胰岛素制剂。
为了鼓励科学性的药物开发趋势，美国的改革医学教授和期刊编辑组织了一支专家小组，审查药品广告中背后安全性和有效性主张的科学证据。如果没有足够的证据获得该小组的认可，那么药物将无法在主要期刊中进行广告宣传。
到了1930年代，医疗精英们改变了从业者的思维方式和价值观，这也影响了制药市场。由于医生们希望通过实验室科学开发的现代治疗方法，而且受到临床试验显示药物通过与其他治疗方法（或安慰剂）进行仔细比较而有效的印象，药品公司也希望提供这类产品。
因此，主要药品公司开始惯例性地赞助严格的新产品临床试验。一般来说，他们依靠医学院和其他声誉良好的医生调查员来赢得他们所追求的科学可信度。这些临床调查员通常招募自己的患者，既在私人执业中也在经常督导的医院服务中，就像他们在自己进行临床研究时所做的那样。
在由药品公司组织的临床试验和那些仅寻求知识的研究人员组织的试验中，通常不会在纳入临床试验之前完全告知患者。结果，许多患者未被提供已知疗效的标准治疗选择。这种情况发生在未能达到望远镜医生在纽伦堡那伦堡审判中提出的原则 - 人们不应该无意中被强制参加可能导致他们更糟糕的实验 - 非常有争议的情况下。西方医生显然认为自己的人道主义动机使其安心，尽管他们通常是因参加商业赞助试验而获得报酬。通常还是他们的“不成功”的临床试验会因赞助者偏好而未能发表，使医学无法从错误中汲取教训。在当时，这一点也没有被视为伦理问题。
大型制药公司的崛起
尽管没有国家法律要求在将药物上市前进行证明其有效性的临床测试，但到了20世纪50年代，当引入新药时，宣称新药的临床优势几乎成为商业的必然。20世纪50年代标志着制药业化学创新的高峰，每年有数百种新化合物进入市场。
因此，临床测试激增 - 但大多数都不符合新的质量金标准，即双盲随机对照试验（RCT），其中包含多项检查，以确保进行研究的人员不能不经意地影响结果。
到了20世纪60年代，这种狂野西部局势引发了丑闻性虐待事件。临床测试对广告主张和医学职业生涯都很重要，但没有独立组织监督试验方法和对待病人（包括50年代系统爆发的美国期刊编辑系统）。有些案例显示，声称的动物安全性测试或临床有效性试验实际上并没有进行，其结果也是虚构的。在其他情况下，如果患有可治愈疾病的患者未经治疗，那么他们就能更有效地充当对照组，但对此他们是不知情的。在极少数情况下，患者实际上被感染并被拒绝有效治疗 - 如果存在的话。
更加严格的监管法律得以制定，要求新药在人类身上展示至少与现有疗法相等的有效性和安全性，并迫使公司将在赞助的试验中的患者数据提供给监管机构。也建立了人体试验保护法规，多数基于自主原则 - 即患者必须自由并知情地决定是否参加实验。
利益冲突开始被认定为伦理问题，尽管长期以来，试验赞助商和医生研究员之间的财务关系披露仅限于私人文件如资助申请和内部伦理申请。
现代严谨性
20世纪70年代是临床试验严谨时代，人类对象的治疗，尤其是试验设计更为严格地界定。
但这种情况并未持续下去。20世纪80年代的患者活动家，首先是癌症患者，然后是艾滋病患者，被热情的研究人员说服相信存在治愈方法，但由于审批要求过于严格而被搁置。他们发展了政治力量以“获得”未经证实的新药，因为普遍（但错误的）假设是新药比旧药好得多。
制药公司很快意识到激进分子是他们在市场上尽快推广产品的盟友。在压力下，政府开始建立试验注册处，供公司和其他试验组织者宣布临床试验并招募适合的患者作为对象。这些注册并非义务，但药品公司发现它们很有用。
然而，捍卫临床测试科学严谨的人也在试验注册中找到了自己的机会：由于大部分试验是公开注册的，因此更容易识别未发布结果的试验（例如对新产品不利的试验）。甚至提出了在同一注册处发布试验结果的要求。
领先的研究期刊再次联合起来向制药业施压，拒绝发布未在起始阶段注册的临床试验，并要求试验报告列出试验赞助商和给作者的付款。
道德论据指出，当患者同意充当实验对象推动医学进步时，利用他们进行试验的人有义务将所有结果提供给医学科学。最近的诉讼包括发布之前保密的、失败的试验结果作为和解的部分。制药公司一直反对发布他们称之为商业机密的结果。
现在，我们正朝着政府强制要求释放所有临床试验数据的阶段迈进。下一个世纪长期围绕临床试验的斗争 - 作为约束商业的工具，作为一种商业工具本身 - 我们无疑会很快了解。无论下一步是什么，我们都应该记住古希腊人，他们用相同的词（药物）来指代毒药和药物。因为足够强大的药物在不明智使用时也会造成伤害。
尼古拉斯·拉斯穆森是新南威尔士大学科学史教授。
此观点文章首发于《交流》杂志。
